Nuevas expectativas para pacientes con anemia de Fanconi gracias a terapia génica de células madre

La anemia de Fanconi es una enfermedad rara genética caracterizada por fallo de la médula ósea y predisposición al cáncer que se manifiesta en la mayor parte de los pacientes por la deficiente producción de células sanguíneas a edades muy tempranas. Aparte de otros tratamientos paliativos, el trasplante de células madre sanguíneas de un donante sano constituye actualmente la terapia de elección en estos pacientes. Aunque este tipo de trasplante ha mejorado sustancialmente en los últimos años, no todos los pacientes tienen un donante adecuado. Además, estos tratamientos requieren de una quimioterapia pre-trasplante, no exenta de reacciones de rechazo y de otro tipo de riesgos a más largo plazo.

Dos trabajos publicados recientemente por el Grupo de Terapias Innovadoras del CIEMAT/CIBERER e IIS Fundación Jiménez Díaz, abren nuevas perspectivas para el tratamiento del problema hematológico en los pacientes con Anemia de Fanconi. Estos trabajos han sido fruto de más de 15 años de investigación preclínica en el campo de la anemia de Fanconi por este equipo investigador.

El primer trabajo publicado en la revista Nature Medicine en Septiembre 2019, describe un novedoso procedimiento de terapia génica de estos pacientes, basado en la colecta de células madre hematopoyéticas movilizadas a sangre periférica, seguido de la corrección de la deficiencia génica mediante un vector lentiviral desarrollado por este equipo investigador. Las células se recogieron en los Hospitales Niño Jesús de Madrid y Val d’Hebron de Barcelona, se corrigieron del defecto génico en la Sala Blanca CliniStem del CIEMAT, y se reenviaron al Hospital Niño Jesús para su infusión en los pacientes, sin que estos recibieran ningún tratamiento previo de quimioterapia como el que se usa en los trasplantes con células de un donante sano. Los ensayos clínicos de colecta de las células madre y de terapia génica de los pacientes estuvieron coordinados por el Dr Juan Bueren (CIEMAT) y como IPs a los clínicos Cristina Díaz de Heredia (H. Val d’Hebron) y Julián Sevilla (H. Niño Jesús), respectivamente. 

El ensayo clínico ha demostrado por primera vez que las células madre corregidas injertaron y se expandieron progresivamente en la médula ósea de los cuatro pacientes tratados, gracias a su crecimiento preferente frente a las células no corregidas. Asimismo, en este trabajo se demostró que con el paso del tiempo las células “sanas” (corregidas del defecto genético) fueron aumentando en la sangre de los pacientes de manera progresiva. Al cabo de los tres años de tratamiento, más de la mitad de las células de la sangre de uno de los pacientes tratados resultaron ser células “sanas”; es decir, corregidas del defecto génico. Como consecuencia de este tratamiento, los pacientes con un número mayor de células sanas han mostrado una estabilización del problema hematológico característico de la enfermedad. Por el momento este tratamiento está restringido a un uso experimental en fase clínica.

Los resultados obtenidos abren nuevas expectativas para el tratamiento de los pacientes con anemia de Fanconi, ya que nunca antes se había observado que la terapia génica fuera eficaz en esta enfermedad. El hecho de que no sea necesario administrar quimioterapia como paso previo a la infusión de las células en los pacientes permite que éstos puedan abandonar el hospital a los dos o tres días de la autotransfusión de sus células corregidas.

El segundo trabajo coordinado por la Dra Paula Río (CIEMAT) publicado en Noviembre 2019 en la revista Cell Stem Cell va un paso más allá en la corrección de las células madre sanguíneas de pacientes con anemia de Fanconi, ya que se ha conseguido, en modelos preclínicos, corregir directamente el propio gen mutado mediante la modificación dirigida del genoma de estas células (edición génica) utilizando el sistema conocido como CRISPR/Cas9.

En este trabajo se demuestra que la generación de nuevas mutaciones dirigidas en células madre de pacientes con anemia de Fanconi constituye un procedimiento extraordinariamente sencillo que puede compensar de manera eficaz las mutaciones iniciales responsables de la enfermedad de estas células. Con ello se restauran las propiedades que caracterizan a una célula madre sana, tal como son su elevada capacidad de división y su capacidad para reparar lesiones producidas por compuestos que dañan el ADN. La simplicidad y elevada eficacia de esta aproximación de edición génica sugiere que podría utilizarse como estrategia para corregir no solo la anemia de Fanconi sino también otras enfermedades monogénicas que afectan a las células madre de la sangre.

Evolución de los leucocitos no corregidos (rojo) y corregidos genéticamente (verde) en un paciente con anemia de Fanconi después de su tratamiento por terapia génica (Modificado de Rio et al. Nature Medicine 2019)

Artículos de referencia:

Successful Engraftment of Gene Corrected Hematopoietic Stem Cells in Non-conditioned Fanconi Anemia Patients. Paula Rio, Susana Navarro, Wei Wang, Rebeca Sánchez-Domínguez, Roser M. Pujol, José C. Segovia, Massimo Bogliolo, Eva Merino, Ning Wu, Rocío Salgado, María L. Lamana, Rosa M. Yañez, José A. Casado, Yari Giménez, Francisco J. Román-Rodríguez, Lara Álvarez, Omaira Alberquilla, Anna Raimbault, Guillermo Guenechea, M. Luz Lozano, Laura Cerrato, Miriam Hernando, Eva Gálvez, Raquel Hladun, Irina Giralt, Jordi Barquinero, Anne Galy, Nagore García de Andoín, Ricardo López, Albert Catalá, Jonathan D. Schwartz, Jordi Surralles, Jean Soulier, Manfred Schmidt, Cristina Díaz de Heredia, Julián Sevilla, Juan A. Bueren. Nat Med. 2019 Sep;25(9):1396-1401.

NHEJ-mediated repair of CRISPR-Cas9-induced DNA breaks can efficiently correct mutations in HSPCs from patients with Fanconi Anemia. Francisco Jose Roman-Rodriguez, Laura Ugalde, Lara Alvarez, Begoña Diez, Maria Jose Ramirez, Cristina Risueño, Marta Corton, Massimo Bogliolo, Sara Bernal, Francesca March, Carmen Ayuso, Helmut Hanenberg, Julian Sevilla, Sandra Rodriguez-Perales, Raul Torres-Ruiz, Jordi Surralles, Juan Antonio Bueren and Paula Rio. Cell Stem Cell. 2019 Nov 7;25(5):607-621.e7.

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